沪上名医丨上海交通大学医学院附属第九人民医院中心实验室主任宋怀东:破解疾病基因密码

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文汇客户端 2019-05-30 14:32:24

▲上海交通大学医学院附属第九人民医院中心实验室主任宋怀东

【编者按】

30年的银蛇奖,走出7名院士,更有一大批杰出的首席科学家、学科带头人、著名教授,有的人还转型为管理者,成为高校校长、各大医院的院长、各级政府部门的当家人……银蛇奖成为他们发展道路上的一个重要台阶。作为银蛇奖发起单位之一,《文汇报》App开设“沪上名医”专栏,选登银蛇奖得主的精彩故事、奋斗人生。

从SARS到埃博拉

宋怀东的基因研究之路,始于1990年美国政府发起的“人类基因组计划”,当时包括中国在内的六个国家开始了对人类基因图谱的研究和探索,中国人类基因组计划的发起人陈竺教授主持了中国1%人类基因组cDNA计划的项目,宋怀东就在机缘巧合之下成为了项目组一个主要成员。

在宋怀东和他团队的努力下,他们在国际上建立了人下丘脑—垂体—肾上腺轴基因表达谱,并从这些组织中识别克隆了247条人类新基因的全长cDNA,研究结果发表在《美国科学院院报(PNAS)》上,被评为2000年中国基础研究十大新闻之一。相比这样的成就,回顾20年的科研之路,宋怀东感触最深的还是参与SARS病毒的分子流行病学的研究。

SARS肆虐之时,在赵国屏教授的协调领导下,宋怀东四赴广州、三上北京,对SARS病毒的分子进化进行了深入细致的研究。回忆起当时的情景,宋怀东仍心有余悸:“当时还是有些紧张和犹豫的,妻子是急诊科的医生,每天也奋战在防治SARS的一线上,如果我也去的话,孩子该怎么办?”可是医者的责任感让他选择了奔赴实验室一线。“第一次进实验室,心里挺紧张的,接触病毒样本与原始病毒风险还是很大的。普通患者感染病毒纯度数量都有限,而实验室培养出的病毒浓度是很高的,稍有差池,后果会不堪设想。”

宋怀东研究发现,SARS病毒刚进入人体时,毒力小,传染力弱,不适应在人体内生存,此时若能及时发现病人,给予严格隔离,将不会引起SARS的大规模爆发流行。

反之,病毒为了适应在人体内生存,其基因组发生快速变异,一旦某些关键位点发生突变,使病毒更适应在人体内生存且传染性增强,将会引起严重的SARS爆发流行。这些研究发表在2004年Science 和2005年美国科学院院报上,被评为2004年国际医学十大新闻之首,获得上海市自然科学一等奖。重要的是,这些研究坚定了学术界对SARS防控的信心。

席卷西非的埃博拉病毒,是否会像SARS一样爆发?宋怀东认为:“与SARS相同,埃博拉的病毒也是在身体传播过程中发生了变异因而引发大规模传播,同样也可以通过早期发现、隔离的途径来抑制疾病的蔓延。其实从传播途径而言,SARS是空气传播,而埃博拉是接触传播,防控起来要更为容易,尽管埃博拉目前致死率还是要高于SARS,但是只要做好防控工作,完全没有必要恐慌。”

甲状腺致病基因

在宋怀东看来,科研和临床应当紧密结合,在对于甲状腺疾病的诊疗中,他就将基因技术运用其中。

2005年开始,宋怀东开始做甲亢易感基因的筛查。最早,他用候选基因一个个找,但是由于学术界也无法判断这个基因是真正的易感基因,因而很难验证。随着全基因组关联分析技术的出现,在大数据时代可以很容易拿到人体基因组变异情况,也就是找到基因与疾病的关系。

这些技术突破帮助宋怀东寻找到甲亢易感基因。宋怀东带领甲状腺疾病协作组,搜集1万例甲亢样本,通过技术在国际上识别鉴定了8个新的,并验证了5个以前报道的甲亢(GD)易感基因。识别的新的甲亢易感基因,占目前认可的甲亢易感基因的40.9%。通过致病基因分析,发现甲亢有不同的亚类,不同亚类可能有不同的致病易感基因,导致预后和转归可能不同,因而应该采用不同的治疗方案。

宋怀东说:“以甲亢伴周性麻痹为例,它是甲亢病人在一些特殊的情况下,由于严重的低血钾而引起的肢体无力,甚至软瘫,不及时治疗甚至会引起患者死亡的严重现象。但是此前医学界对于什么样的甲亢病人才会出现这样的伴周性麻痹一直没有定论,我们研究发现,这种类型的病人和普通的甲亢病人就有着不同的致病基因,是与普通的甲亢完全不同的新亚类。”

凭借这项研究,宋怀东获得2013年教育部高等学校自然科学二等奖以及2011年中国高等学校十大科技进展之一的殊荣。美国内分泌协会还邀他评审2015年美国圣地亚哥召开的第97届美国内分泌年会有关甲状腺研究的投稿论文。

宋怀东还将研究的目标关注到碘盐与甲状腺疾病的关系,希望从遗传和环境相互作用的角度,来明确食盐加碘是如何促进甲状腺疾病发生。这个项目获得了国家自然科学基金重点项目的资助。

▲宋怀东通过致病基因分析,采用不同的治疗方案

根据基因针对医疗

在分子诊疗时代,许多疑难疾病的研究都重新焕发了生机。宋怀东以新生儿糖尿病为例说,有一类特殊患儿在注射胰岛素后,效果并不理想。基因检测发现他们身体宋怀东通过致病基因分析,采用不同的治疗方案内存在着一个与众不同的致病基因,使得人体内感受血糖水平的“感受器”发生了变异,因而无法感知血糖变化。

经过科学家对这一类患者致病基因的研究,最终发现了组成人体内血糖“感受器”的一个成分——ATP敏感的K通道(KCNJ11基因)基因发生了突变,从而使“感受器”失灵。后来的进一步研究,发现人们使用的一种非常常见的降血糖药物如优降糖、达美康等,通过调节血糖“感受器”组成的另一个原件——磺脲类受体的功能,就可以使失灵的“血糖感受器”的功能恢复。因此,对于这类糖尿病患儿,这些药物比胰岛素疗效更突出。

“如果没有分子诊断,像这样约占全体新生儿糖尿病患者40%的特殊糖尿病患者,就很可能不能及时地对他们采取最有效的救治,进而延误病情。”宋怀东说,虽然目前国内分子诊疗还没有普及,但国内不少医院都会将患者血液样本送到他的实验室进行化验,通过分子诊疗方法对症下药,更有针对性地提出治疗方案。

“在未来,分子诊疗无疑将是医学发展的一个主要方向,国家目前也在产科、儿科等科室进行试点,等技术和相应诊疗规范都初步建立起来,就可以在全国大范围地推广。”宋怀东说,随着分子诊疗时代的到来,未来我们可以根据病患遗传基因的不同,采用更个性化的治疗方案,这将是一种精准的治疗手段。

名医简介

宋怀东:

博士、博士生导师、研究员。上海交通大学医学院附属第九人民医院中心实验室主任。美国甲状腺协会和内分泌协会活跃会员、美国内分泌协会年轻会员导师、壁报竞赛评审专家;长期从事甲状腺疾病的基础和临床研究。在国际刊物发表SCI收录论著100余篇,发表论文被引用2100多次。获教育部提名国家自然科学奖一等奖(第一完成人)、二等奖(第一完成人),国家自然科学奖二等奖(第二完成人),上海市自然科学奖一等奖(第二完成人)等多项研究成果。承担包括国家自然科学基金重点、863项目在内多项研究课题。

享受国务院政府特殊津贴,“新世纪百千万人才工程”国家级人选,上海市优秀学科带头人,上海市领军人才。获中国青年科技奖、上海市教委曙光学者,上海十大杰出青年等荣誉。

作者:肖蓓 刘炜杰 编辑:顾军 责任编辑:姜澎

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